Kutsal Kılıç'ın sahibi İlaç Satıcısı ile Karakasa arasındaki şiddetli mücadele ve akabinde Hinezumi ile yaşanan çatışma gibi Mononoke'lerden kaynaklanan iki önemli olayın ardından İç Odalar nihayet yeniden huzura kavuşmuş gibi görünmektedir. Ancak hâlâ çözümlenmemiş bir şeyler olduğunu hisseden İlaç Satıcısı daima tetiktedir. Bu gergin huzur ortamında, İmparator'un yasal eşi Yukiko'ya uzun zamandır beklediği erkek veliaht bahşedilir. Ancak bu sevinç uzun sürmez ve edilen tüm dualara rağmen çocuk hayatını kaybeder. Mutsuz evliliğini bir veliahtın doğumuyla kurtarmak isteyen Yukiko bunun üzerine umutsuzluğa kapılır ve İç Odalar'ı temelinden sarsabilecek bir komplonun içine çekilir.
Kurtuluşu olmayan bir keder, dinmeyen bir öfke gibi duygular belirmeye başlar. İç Odalar'ın inancı olan "Omizusama"nın rahibi Hokuto Mizorogi sessizce bu durumu izler. Aynı zamanda, doğal olmayan sarsıntılar İç Odalar'ı sallamaya başlar. Sanki yerin altında devasa bir şey hareket ediyormuş gibi, nerden geldiği belli olmayan üçgen pullar etrafa saçılmaya başlar.
İlaç Satıcısı, dev bir yılan görünümünde bir yılan tanrı olan bir Mononoke ile karşılaşır. Tılsımların yardımıyla onu geçici olarak defetse de İlaç Satıcısı Kutsal Kılıç'ı çekmeyi başaramaz. Bunu yapabilmek için onun "formunu", "gerçeğini" ve "sebebini" açığa çıkarmalıdır. Ancak o zaman kılıcı kınından çıkararak Mononoke'yi öldürmeyi başarabilecektir.
Peki, yılan tanrı nerede doğmuştur? Karşı konulmaz öfkesinin sebebi nedir? Ve neden şimdi dirilmiştir? Bu soruların yanıtları 150 yıl öncesine, Ōoku'nun kuruluşunun ardındaki gizli gerçeğe dayanmaktadır. İç Odalar uzun zaman önce, Üçüncü İmparator'un sütannesi Ama-no-Tsubone tarafından kurulmuştur.
İç Odalar'ın sistemi sayesinde bir huzur dönemi sağlanmış ve bu sistem zamanla "Omizusama" olarak kutsanmıştır. Huzursuzluğun giderek arttığını hisseden İlaç Satıcısı, sunağın merkezindeki tapınağa gider ve orada asla dillendirilmemesi gereken bir gerçeği açığa çıkarır.
Üçüncü yasal eş ile Ama-no-Tsubone'nin iç içe geçmiş kaderleri, Mizorogi ailesinin sırları ve Mononoke'lerin Ōoku'da art arda belirmesinin ardındaki neden gün yüzüne çıkarken tüm olay örgüleri tek bir noktada birleşir. Ōoku’nun karanlık tarihinin vücut bulmuş hâliyle yüzleşen İlaç Satıcısı savaşta her şeyini ortaya koymaya hazırlanır. Ancak yüzyıllar boyu birikmiş bir nefretten güç alan yılan tanrı, akılalmaz bir kudrete sahiptir ve İlaç Satıcısı'nı görülmemiş bir krize sürükler. Ölüm giderek yaklaşırken, daha da dehşet verici beklenmedik olaylar yaşanır. Şimdiye kadarki en büyük sınavıyla karşı karşıya kalan İlaç Satıcısı'nı nasıl bir kader beklemektedir?